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Jun 05, 2023일반적인 동아시아 알데히드 탈수소효소 2*2 변종은 만성 빛으로 심실 부정맥을 촉진합니다.
커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 610(2023) 이 기사 인용
1 알트메트릭
측정항목 세부정보
만성적인 과도한 음주는 치명적인 부정맥과 관련이 있습니다. 일반적인 동아시아 특유의 알데히드 탈수소효소 결핍(ALDH2*2)이 낮은 수준의 알코올 사용으로 인한 부정맥 발생에 기여하는지 여부는 아직 불분명합니다. 여기서 우리는 ALDH2 rs671을 보유한 59명의 습관성 알코올 사용자가 137명의 ALDH2 야생형(Wt) 습관성 알코올 사용자와 57명의 알코올 비사용자에 비해 더 긴 QT 간격(교정)과 더 높은 심실성 빈맥 부정맥을 나타냄을 보여줍니다. 특히, 우리는 습관적인 가벼운 알코올 소비를 보여주는 인간 ALDH2 변종 중에서 QT 연장과 조기 심실 수축의 위험이 더 높다는 것을 관찰합니다. 우리는 4% 에탄올로 처리된 마우스 ALDH2*2 녹인(KI) 모델을 사용하여 인간 전기생리학적 QT 연장 표현형을 요약합니다. 이는 현저하게 하향조절된 육종성 Nav1.5, Kv1.4와 함께 측면화의 증가에도 불구하고 connexin43의 총량이 현저히 감소한 것을 보여줍니다. EtOH 처리된 Wt 마우스와 비교한 Kv4.2 발현. 전체 세포 패치 클램프는 EtOH 처리 ALDH2*2 KI 마우스에서 더욱 뚜렷한 활동 전위 연장을 나타냅니다. 프로그램된 전기 자극에 의해 로터는 EtOH로 처리된 ALDH2*2 KI 마우스에서만 유발될 수 있으며 심실 부정맥 에피소드의 횟수와 기간이 더 길어집니다. 본 연구는 ALDH2 결핍 인구를 위한 안전한 음주 지침을 공식화하고 이러한 대상을 위한 새로운 보호제를 개발하는 데 도움이 됩니다.
심혈관 질환으로 인한 무거운 부담과 과음자와 알코올 중독자의 연간 사망이 잘 인식되지 않음에도 불구하고1 알코올 소비에 대한 정확한 안전한 복용량은 불분명하며 지리적으로 다양합니다2,3. 알코올 소비와 심혈관 사망률 사이의 연관성은 J-곡선을 따르는 것으로 보입니다3. 최근 대규모 다민족 역학 연구에 따르면 이전에는 상대적으로 무해하다고 생각되었던 알코올 섭취 수준이 조기 사망 위험이 더 높은 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다4. 이전 실험 데이터 및 시뮬레이션 모델은 알코올 관련 부정맥 유발 효과를 고용량 알코올(혈중 알코올 농도 >20mM)에 대한 급성 노출 또는 만성 과음(하루 6잔 이상)과 연관시켰습니다. 위에서 언급한 조건 하에서 알코올 노출로 인한 전기생리학적 불안정성은 조절 장애가 있는 이온 채널 항상성, 장기간의 활동 전위 및 재진입 흥분과 관련이 있는 것으로 알려졌으며, 이 모두는 심실 부정맥(VA) 및 심장 돌연사에 대한 취약성을 증가시킵니다5 ,6,7. 현재, 만성 알코올 섭취의 정확한 독성 역치와 알코올 섭취로 인해 유발되는 심각하지만 흔하지 않은 생명을 위협하는 부정맥인 VA 발병과의 기계적 연관성은 여전히 논란의 대상입니다8,9.
미토콘드리아 알데히드 탈수소효소(ALDH2)는 허혈-재관류 손상에 대한 에탄올 해독 및 심장 보호에 중추적인 역할을 합니다10,11. 비활성 ALDH2 효소를 인코딩하고 알코올 안면 홍조 반응을 일으키는 ALDH2 rs671 변종 또는 ALDH2*2 대립유전자는 인간에서 가장 흔하고 인종별 효소 중 하나이며 전 세계 약 5억 4천만 명의 동아시아인에게 영향을 미칩니다12. ALDH2*2 변종은 알코올의 독성 영향에 대한 민감성이 증가하여 최근 많은 주목을 받았습니다13,14. 음주로 인한 용량 관련 심혈관 합병증을 조사한 최근 역학 분석에서는 유전적 배경에 대한 충분한 정보가 부족하여 이러한 관계의 해석이 편향될 수 있음을 나타냈습니다15. 우리는 이전에 방해받은 심실 전기 전도 및 재진입이 동물의 높은 에탄올 섭취 모델에서 추정되는 부정맥 유발 메커니즘임을 입증했습니다. 우리는 조절되지 않은 전기생리학적 특징과 재진입 메커니즘이 ALDH2 결핍을 보이는 인간에서 <2 표준 음료/일 또는 적당한 음주와 같은 낮은 알코올 복용량으로 VA를 유발할 수 있다고 추측했습니다. 우리는 마우스 ALDH2*2 녹인(KI) 모델을 사용하여 만성 저중간 알코올 노출 하에서 ALDH2 결핍과 VA 사이의 관계를 조사하기 위해 기계적 실험 연구를 수행했습니다. 우리는 또한 ALDH2 rs671 유전자형뿐만 아니라 가벼운 알코올 소비와 중간 알코올 소비로 알려진 196명의 인간 피험자로 구성된 코호트에서 이러한 관계와 부정맥의 위험을 조사하기 위해 5년간의 임상 종단 연구를 수행했습니다.